运动10分钟，机体内的分子是如何变化的？

我们都知道身体锻炼不仅可以提高人体免疫力，改善心血管和身心健康，还可以为一些疾病提供早期诊断信号。急性物理活动能够诱发分子层面复杂的反应，包括急性炎症反应和代谢通路的变化。之前的研究通常局限于有限的分子检测和所涉及到的生物学过程，那么急性有氧锻炼在分子层面到底对人体产生了怎样的影响呢？

2020年5月28日，来自斯坦福大学医学院遗传系的 Michael.P.Snyder教授的研究团队 （博士后研究员吴思主要负责该课题生物信息学部分，作为本文共同第一作者）在 Cell 上发表了题为《Molecular Choreography of Acute Exercise》的研究，报道了急性健身运动对人体在分子层面的影响和所涉及到的精细编码调节的生物学过程。该文也探讨了胰岛素抵抗的人群在运动后与正常人相比不同的分子反应。同时本文所构建基于分子轮廓的模型能够准确预测复杂的生理指标——峰值耗氧量（peak oxygen consumption，Peak VO2）。

研究人员招募了36名过夜禁食的自愿者，按照实验设计根据自己的运动能力在跑步机上进行有氧运动10-15分钟，分别于2，15，30和1小时后取血样。其中15名志愿者在运动实验后第二天也提供了过夜禁食血样用于评估没有运动这一因素时分析物本身含量的偏差。对于在这个时间序列的实验设计中所收集到的血样，研究小组进行了深入细致的多组学纵向研究(multi-omics longitudinal study)，包括基于血浆的蛋白组学、代谢组学、脂质组学和基于外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PMBCs）的转录组学研究。在经过初步的数据清理和鉴定后，最终的数据包含17,662分析物，包括15,855个转录子，260个来自于非靶标分析的蛋白质，109个靶标蛋白质，728个鉴定代谢物和710个脂质物。

这样一个涵盖面非常广泛的数据主要用于阐明以下几个问题： （1）急性有氧运动在分子和代谢通路层面对于人体的影响；（2）决定并预测峰值耗氧量相关的分子；（3）分析运动对于胰岛素抵抗人群的不同的分子反应（图1）。

图 1

多组学纵向分析揭示了几千个分子受到了急性有氧运动的影响。这些变化在没有运动这个因素的影响时并不明显。时间序列聚类（图2，图3）和网络分析（图4）不仅揭示了不同的组织（例如骨骼肌肉，脂肪组织，免疫细胞，肝脏和心血管系统）之间复杂的关系，并且鉴定出运动所涉及的潜在的调控因子和重要的生物通路过程。特别是运动所引起的基于代谢，氧化应激和免疫反应之间的相互联系在多个例子中都有体现。

图 2

图 3

图 4

由于本次研究中所召募的志愿者中胰岛素抵抗病人占有相当的比例，因此这有利于阐释运动对于胰岛素抵抗病人所造成的不同的分子层面的影响。通过混合线性模型，研究人员发现运动对于胰岛素抵抗的病人造成最为显著的生物通路包括免疫系统、氧化应激、血管肥大和细胞增殖通路等。比如通常来说胰岛素抵抗的病人免疫反应相对较低，这往往与相对较高的生理活性有关，研究人员观察到氧化自由脂肪酸，产生和恢复能量至平衡状态这一过程的效率在胰岛素抵抗病人中明显下降；也观察到谷氨酸盐代谢的显著不同，而谷氨酸盐代谢是与冠心病相关的。 另外，心血管信号也显示显著性差异，包括内皮素-1，血管生物学中一个重要的血管收缩剂和治疗靶点；凝血酶，凝固反应中一个重要的酶；还有心脏β-肾上腺信号也被发现在心衰和自主神经功能障碍疾病中降低（图5）。

图 5

通过系统的回归分析和机器学习，研究人员利用本次研究中的广泛的多分子轮廓成功构建了用于预测峰值耗氧量的数学模型。相比较于常规的年龄和BMI作为预测变量，发现加入多组学的数据可以显著提高预测模型的表现。预测模型选出的可以预测峰值耗氧量的分子包括瘦素、血糖含量， Butyricimonas genus （一类细菌，来自于微生物组的数据）和血液中的二十碳五烯酸。

但是，本次研究也具有一定的局限性。比如研究群体相对较小，并且其中有相当一部分志愿者年龄较大。但是，就目前所了解的，并没有其他课题组对“运动在分子层面对人体的影响”进行过广泛而深入的研究。另外，非常重要的是，这一研究中大部分的数据是公开的。其他跟这一研究类似的联合多个课题组的大型研究，例如MoTrPAC，采用了相似的思路，但是更加关注于肌肉和脂肪组织。

总的来说，该研究从多组学整合角度探讨了运动在分子层面是如何对人体产生影响的。本研究的潜在转化意义在于发现有前景的有氧适能相关的生物标志物，并且阐释运动对于胰岛素抵抗病人所造成的不同影响的分子机制。

文献来源：

Kévin Contrepois, Si Wu, Kegan J. Moneghetti, et al. Molecular Choreography of Acute Exercise[J]. Cell. VOLUME 181, ISSUE 5, P1112-1130.E16, MAY 28, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.043

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